近日(ri)，合肥綜合性(xing)國家科學中心(xin)大健康(kang)研究院在病(bing)毒感染(ran)與神經系統自(zi)身(shen)免疫性(xing)疾(ji)病(bing)領域取得重(zhong)要進(jin)展。該研究通(tong)過免疫多(duo)肽譜分(fen)析和自(zi)身(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞功能鑒定，揭示了愛潑斯坦-巴(ba)爾病(bing)毒（EBV）感染(ran)與人類白細胞抗原(yuan)HLA-DR15協同作用，通(tong)過呈(cheng)遞(di)髓鞘(qiao)自(zi)身(shen)抗原(yuan)多(duo)肽并(bing)激活自(zi)身(shen)反應性(xing)CD4+ T細胞，共同驅動多(duo)發性(xing)硬化癥（MS）發生的(de)新機(ji)制。相(xiang)關研究成果(guo)以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線發表在《Cell》雜志。

MS是一種以中(zhong)樞(shu)神經系(xi)統(tong)慢性(xing)炎癥性(xing)脫髓鞘為特征的自(zi)身(shen)(shen)(shen)免疫病(bing)(bing)，其(qi)(qi)發(fa)病(bing)(bing)由遺(yi)傳(chuan)易感(gan)性(xing)與(yu)環境(jing)因素(su)(su)共同介(jie)導(dao)。在環境(jing)因素(su)(su)中(zhong)，EBV感(gan)染(ran)是誘發(fa)MS最主(zhu)要的環境(jing)風(feng)險(xian)因素(su)(su)，全球(qiu)超過(guo)(guo)90%的成年(nian)人曾(ceng)感(gan)染(ran)過(guo)(guo)該(gai)病(bing)(bing)毒，而在MS患者中(zhong)該(gai)比(bi)例接近100%。EBV感(gan)染(ran)后可在記(ji)(ji)憶B細(xi)(xi)胞(bao)中(zhong)建立(li)終身(shen)(shen)(shen)潛伏，既往研究表明感(gan)染(ran)導(dao)致B細(xi)(xi)胞(bao)轉錄譜的改變可能與(yu)MS的誘發(fa)有關，但(dan)是其(qi)(qi)具體作用機制還不(bu)(bu)清楚。在遺(yi)傳(chuan)因素(su)(su)中(zhong)，HLA-DR15單(dan)(dan)體型是已知最強的MS遺(yi)傳(chuan)風(feng)險(xian)因子，可貢獻高達60%的遺(yi)傳(chuan)風(feng)險(xian)。該(gai)單(dan)(dan)體型編碼(ma)的兩種MHC II類分子DR2a與(yu)DR2b，主(zhu)要負責向CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)呈遞抗原多肽，這與(yu)MS作為CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)介(jie)導(dao)的自(zi)身(shen)(shen)(shen)免疫病(bing)(bing)本質相契合。2020年(nian)的該(gai)研究團隊曾(ceng)揭示，EBV抗原激活的記(ji)(ji)憶性(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞(bao)可通過(guo)(guo)“分子模擬(ni)”交叉識(shi)別自(zi)身(shen)(shen)(shen)抗原，從(cong)而觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這一發(fa)現并(bing)不(bu)(bu)能解釋EBV感(gan)染(ran)導(dao)致的記(ji)(ji)憶B細(xi)(xi)胞(bao)轉錄譜的改變與(yu)MS發(fa)生之間的關系(xi)。

本研(yan)究(jiu)發(fa)現，EBV感(gan)染不(bu)僅重編程(cheng)B細(xi)胞(bao)(bao)，也改(gai)變了HLA-DR15分(fen)子(zi)所呈遞的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜。關(guan)鍵突破在于：在EBV感(gan)染的(de)(de)(de)(de)(de)B細(xi)胞(bao)(bao)中，研(yan)究(jiu)者檢(jian)測到重要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)MS自身(shen)(shen)抗原髓鞘(qiao)堿性(xing)蛋(dan)白（MBP）來源的(de)(de)(de)(de)(de)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被HLA-DR15呈遞，而在正(zheng)常B細(xi)胞(bao)(bao)中則未檢(jian)出。與(yu)此(ci)對應(ying)，在HLA-DR15陽性(xing)MS患者的(de)(de)(de)(de)(de)腦組織中，也發(fa)現了完(wan)全相同的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)。功能實(shi)驗(yan)表(biao)明(ming)，從HLA-DR15陽性(xing)MS患者外周記憶(yi)及(ji)腦脊液(ye)來源的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)，能對上述MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)產生(sheng)特異性(xing)免疫(yi)應(ying)答。更為重要(yao)的(de)(de)(de)(de)(de)是(shi)，利用(yong)這些多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)擴增得(de)到的(de)(de)(de)(de)(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)克(ke)隆，可交(jiao)叉(cha)識別MS腦組織中所有C端以苯丙氨酸（F90）結尾的(de)(de)(de)(de)(de)MBP多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)。因此(ci)，本研(yan)究(jiu)揭示了一(yi)條(tiao)新的(de)(de)(de)(de)(de)MS致病機制：EBV感(gan)染通(tong)過重塑B細(xi)胞(bao)(bao)的(de)(de)(de)(de)(de)免疫(yi)多(duo)(duo)肽(tai)(tai)(tai)譜，促(cu)使(shi)關(guan)鍵的(de)(de)(de)(de)(de)神(shen)經系(xi)統自身(shen)(shen)抗原被HLA-DR15分(fen)子(zi)呈遞，從而激活自身(shen)(shen)反(fan)應(ying)性(xing)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)。這一(yi)發(fa)現為環(huan)境因素（EBV感(gan)染）與(yu)遺(yi)傳(chuan)風(feng)險因素（HLA-DR15單(dan)體型）如何(he)協同作(zuo)用(yong)，共同驅動MS的(de)(de)(de)(de)(de)發(fa)生(sheng)提供(gong)了新的(de)(de)(de)(de)(de)機制性(xing)解釋(shi)。

合(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大健(jian)(jian)(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究院前(qian)沿交叉(cha)科(ke)學(xue)(xue)與(yu)生物(wu)醫學(xue)(xue)研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究所王劍教(jiao)授為(wei)本(ben)(ben)研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究論(lun)文通訊作者，合(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大健(jian)(jian)(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究院李鳳琦(qi)研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究員(yuan)和張(zhang)宏(hong)霞博士后參與(yu)了本(ben)(ben)項研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究。該項目受(shou)到(dao)合(he)(he)肥(fei)(fei)綜合(he)(he)性(xing)國(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大健(jian)(jian)(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究院公(gong)共技術(shu)平臺的大力支持。（合(he)(he)肥(fei)(fei)國(guo)(guo)家(jia)(jia)科(ke)學(xue)(xue)中心大健(jian)(jian)(jian)康(kang)研(yan)(yan)(yan)(yan)(yan)究院）